Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата «Догферон раствор для инъекций» при лечении парвовирусного энтерита у щенков

Елизарова Е. А., к.б.н., главный ветеринарный врач «Центра ветеринарной помощи» г. Дзержинск, доцент кафедры «Анатомия, хирургия и ВНБ», ФГБОУ ВП «Нижегородская сельскохозяйственная академия» г. Нижний Новгород

Реферат

Проведено проспективное контролируемое исследование нового ветеринарного лекарственного препарата Догферон на популяции больных парвовирозом щенков. Выявлено положительное влияние применения препарата Догферон на показатели смертности, скорости и динамики выздоровления. Помимо эффекта при основном заболевании Догферон купирует ранние симптомы вторичных инфекций и осложнений и препятствует развитию поздних осложнений (нейропатия, сухость мякишей лап). Применение препарата Догферон не вызывает побочных явлений и осложнений.

Ключевые слова: догферон, интерферон альфа собаки, парвовироз, вирусный энтерит собак, парвовирус щенков.

Принятые сокращения

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; БАК – биохимический анализ крови; в/м – внутримышечно; ЛДГ – лактатдегидрогеназа; ЛП – лекарственный препарат; ЛФ – лейкоформула; МЕ – международные единицы; МСН - среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците в абсолютных единицах; МСНС - средняя концентрация гемоглобина в эритроцитарной массе; ОАК – общий анализ крови; ПЦР – полимеразно-цепная реакция; СОЭ – скорость оседания эритроцитов; ЩФ – щелочная фосфатаза.

Достижения ветеринарной науки и иммунопрофилактики за последние годы позволили раскрыть многие стороны сложной и многоплановой проблемы лечения и профилактики вирусных инфекций у животных. В последние десятилетия, принципиально изменились условия жизни как человека, так и животных. Видимо это связано, в первую очередь с ухудшением экологической обстановки как на планете целом, так и условий, создавшихся в центральных регионах России [11, 33]. Обычно отмечают циркуляцию в атмосфере солей тяжелых металлов, пестицидов, антигенный дрейф микробов и вирусов, приводящий к очень опасным заболеваниям и т.д. [14].

Несмотря на постоянное усовершенствование методов и тактики проводимой базовой терапии болезней и использование препаратов глубокого резерва с привлечением немедикаментозных методов воздействия, эффективность лечения остается на достаточно низком уровне [6].

Зачастую причиной этих особенностей в развитии, течении и исходе заболеваний является наличие у больных тех или иных нарушений со стороны иммунной системы. Исследования, проведенные в последние годы во многих странах мира, позволили разработать и внедрить в широкую клиническую практику новые комплексные подходы к лечению и профилактике различных нозологических форм заболеваний с использованием иммунотропных препаратов направленного действия с учетом уровня и степени нарушений в иммунной системе. [2;8;11;17;22;23].

Важным аспектом в предупреждении рецидивов и лечении заболеваний, а также в профилактике иммунодефицитов, является сочетание базовой терапии с рациональной иммунокоррекцией [2;8;9; 24;33]. Кроме того, существенной проблемой последних лет являются нерациональное применение лекарственных средств и полипрагмазия — назначение нескольких препаратов одному и тому же больному, подвергающее организм чрезмерной медикаментозной нагрузке [10;21].

В настоящее время одной из актуальных задач иммунофармакологии является разработка новых препаратов, сочетающих в себе такие важнейшие характеристики как эффективность и безопасность применения.

Исходя из поставленной задачи нами, в условиях «Центра ветеринарной помощи» г. Дзержинска, являющегося филиалом кафедры «Анатомия, хирургия и ВНБ» ФГБОУ ВП «Нижегородская сельскохозяйственная академия» г. Нижний Новгород, была проведена оценка безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного препарата Догферон производства ООО «Научно-Технологический Центр «БиоИнвест» у больных парвовирусной инфекцией собак.

Экспериментальная часть была выполнена в условиях «Центра ветеринарной помощи» г. Дзержинск на 20 животных, с подтверждённым диагнозом «парвовирусный энтерит» рандомным способом распределённых в контрольную и опытную группы.

Материалы и методы исследования

Рандомизированное, контролируемое, проспективное исследование эффективности и безопасности лекарственного препарата Догферон при парвовирозе собак.

В исследовании использовано 20 щенков собак разного пола в возрасте 2-4 месяца, средней массой тела 7,5 кг. Выбор возрастной границы обусловлен тем, что собаки старше 1 года болеют парвовирозом, преимущественно, в бессимптомной форме.

В критерии включения входили установленный по совокупности клинических и лабораторных признаков диагноз парвовироза, возраст до 6 месяцев.

В критерии исключения входили тяжелые аллергические заболевания, патологии печени и почек, травмы.

Все животные соответствовали критериям включения и исключения.

Лечение проводилось по принятой в данной клинике методике комплексным подходом и воздействием на разные этапы патогенеза с целью скорейшего выздоровления и полной реабилитации животных. Методика исследования проводилась путём сравнения клинико-лабораторных данных по контрольным срокам обследования между группами. Учет симптоматики и сроков клинического выздоровления производился посредством ежедневных клинических осмотров. ОАК и БАК проводились в 1 и 9 день эксперимента.

Собственные исследования

Работа проводилась на базе кафедры «Анатомия, хирургия и ВНБ» ФГБОУ ВП «Нижегородская сельскохозяйственная академия» г. Нижний Новгород и «Центра ветеринарной помощи» г. Дзержинска в период с января по май 2019 г. Всего в эксперименте было задействовано 20 животных в возрасте 2-4 месяца, не вакцинированных, принадлежащих питомникам и охранной организации. Животные выбирались методом пар-аналогов, с учётом возраста, породы, клинических проявлений, тяжести течения инфекционного процесса. Распределение по группам производилось методом случайного выбора. Диагноз устанавливается комплексно, с учетом анамнеза, клинических проявлений и лабораторных исследований (ПЦР, ОАК, БАК). Специфический признак гематологической диагностики - явления панлейкопении [16, 17]. Полимеразно-цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени позволяет дифференцировать парвовирус кошек от парвовируса собак [13, 20].

В процессе исследования контролировались следующие параметры динамика симптомов, скорость выздоровления, смертность; показатели ОАК (с СОЭ и ЛФ), БАК (билирубин общий, прямой, АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ, мочевина, креатинин, глюкоза, альфа-амилаза, общий белок, глобулины, холестерол).

Клиническая оценка состояния и динамика симптомов оценивались в балльной системе, где сильная степень выраженности симптома соответствовала 3 баллам, умеренная – 2 баллам, слабая степень выраженности – 1 баллу, отсутствие симптома – 0 баллов. Набор характеристик для каждого оцениваемого симптома взяты из работы Drs. Foster&Smith «Determination of hydration status in dogs and cats» [14].

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью непараметрических методик. Статистическая значимость различий оценивалась на уровне р≤0,05. Данные по безопасности оценивались по частоте выявления негативных эффектов.

Проводили обследование в следующем порядке:

1. Сбор анамнеза.

2. Клинический осмотр, термометрия, аускультация сердца и легких, подсчет пульса и частоты дыханий в минуту, взвешивание.

3. ПЦР на парвовирус, аденовирус (I, II), чуму плотоядных, коронавирус собак.

4. Общий и биохимический анализ крови.

Взвешивание проводилось на ветеринарных весах LemaA 12 E. Взятие венозной крови собак проводили на первичном приёме согласно методики, описанной Рудлофф, Э. Линклэйтер, [26] из подкожной ветки v. сephalica.

Образцы помещались в термоконтейнер с хладагентом, и доставлялись в лабораторию с соблюдением температурного режима +2…+8оС. Лабораторные исследования общего и биохимического анализа крови, ПЦР проводились в ветеринарной лаборатории «Веттест» по адресу г. Нижний Новгород, ул. Должанская 37а. Анализ лабораторных проб производился не позднее 24 часов с момента взятия крови у собаки. Общий анализ крови проводился с использованием анализатора HemaScreenVet с определением СОЭ и микроскопией мазка по стандартным методикам. ПЦР проводилось на установке DTlite4 с использованием реактивов производства ООО «Интерлабсервис», Россия, согласно инструкциям. Биохимический анализ крови проводился на анализаторе марки Super Z. Обследование экспериментальных животных проводилось в 1 и 9 день эксперимента. В таблице 2 приведены даты и перечень лабораторных исследований по контрольным дням эксперимента.

Лечение

Животные обеих групп получали одинаковое лечение. Животные опытной группы дополнительно получали Догферон, в/м, 1,0 мл/10 кг массы тела, 1 раз в день, 7-10 дней. Животные контрольной группы получали лечение без применения ЛП Догферон. (таблица 1)

Терапевтическое обоснование

Характерной особенностью состояния этих животных была дегидратация, которая оценивалось по таблицам тяжести гиповолемии, разработанными Wayne E. с соавт. от 7% и выше [24]. В связи с этим всем щенкам была проведена переферическая катетеризация подкожной ветки v. сephalica по Рудлофф, Э. Линклэйтер, [26] и начата инфузионная терапия, для которой мы использовали раствор Хартмана - солевой раствор со сбалансированным содержанием электролитов. Он восполняет дефицит объема циркулирующей крови, корректирует водно-щелочной баланс, проявляет дезинтоксикационное действие. Раствор близок к изотоническому. Выбор в пользу этого раствора был сделан, так как при внутривенном введении раствора Хартмана на короткий промежуток времени увеличивается осмолярность крови. Препарат долго не остается в крови и приблизительно через полчаса переходит в ткани. Составляющие препарата выводятся с мочой. В отличие от растворов Рингера и Рингер-Локка, по мнению ряда авторов, [1;3;4] раствор Хартмана лучше изотонического инфузионного раствора натрия хлорида и раствора Рингера, потому что обеспечивает возмещение трех важных катионов (Na+, К+ и Са2+) во внеклеточной жидкости. Лактат, который входит в состав препарата, в результате метаболических процессов превращается в анионы бикарбоната, которые способствуют восстановлению кислотно-щелочного баланса крови. Раствор вводился со средней скоростью 60 капель/мин, до необходимого к замещению объёма, при неотложных состояниях — до 100 капель/мин, в объеме, зависящем от состояния больного. Параллельно с кристаллоидами мы проводили инфузию препарата реамберин, содержащего в своём составе N-метилглюкамин (меглюмин). Янтарная кислота является универсальным промежуточным метаболитом, образующимся при взаимопревращении углеводов, белков и жиров в растительных и животных клетках.

Так как тяжёлая форма парвовирусного энтерита всегда сопровождается нарушением функции мембран с последующим развитием синдрома острой полиорганной недостаточности (СОПОН), проблема детоксикации организма, а равно и борьба с гипокосией клеток, являются одной из решающих составляющих нашей терапевтической тактики. Реамберин, как субстрат цикла Кребса, активирует процессы окисления, поставляющие электроны для дыхательной цепи митохондрий, оказывает гепатозащитное действие, за счёт снижения продолжительности процессов перикисного окисления липидов, препятствует истощению запасов гликогена гепатоцитов и препятствует повышению концентрации билирубина в сыворотке крови [4;6;12].

Реамберин вводился раз в день со скоростью 20-40 капель в минуту в дозе 3-10 мл/кг массы тела животного в зависимости от степени тяжести состояния животного до 8 дней [2]. На фоне инфузий солевого раствора, нами проводилось внутривенное введение препарата метронидазола, оказывающего бактерицидное действие относительно широкого спектра анаэробных микроорганизмов в дозе 10мг/кг. В качестве питательного раствора щенкам провели внутривенное введение препарата Дюфалайт, стерильный раствор аминокислот, декстрозы, витаминов группы В и электролитов, который предназначен для поддерживающей терапии ослабленных животных или животных, имеющих дегидратацию в дозе 10 мл/кг медленно внутривенно, согласно оригинальному наставлению на препарат [29].

Симптоматическая терапия заключалась во внутримышечном введении метоклопрамида в дозе 0,5 мл на 10 кг дважды в день до прекращения симптоматики и антигистаминных - 2 мг/кг раз в день препаратов. Обязательно вводили аминокапроновую кислоту в дозе 10 мг/кг дважды в день внутривенно и внутримышечно этамзилат в дозе 10мг/кг, согласно инструкции, помещённой в справочнике «Видаль Ветеринария 2004» [32] до прекращения гемморагического синдрома.

Для поддержания функции миокарда щенкам так же вводили Лауритин-С раз в сутки в дозе 3 мл /голову, согласно инструкции [31]. Для стимуляции процессов гемопоэза, повышения липотропной активности сыворотки крови, в качестве источника энергетического обмена в клетках организма мы применяли комплексный препарат гембаланс в дозе 0,5 мл/10 кг веса животного согласно действующему наставлению от производителя [30].

На фоне интенсивной терапии для профилактики секундарной инфекции вводили антибиотик из группы аминогликозидов - гентамицин 4% раствор для инъекций в дозе 2,5 мг/кг внутривенно до снятия катетера по состоянию, далее внутримышечно в этой же дозе в течении 7 дней, согласно оригинального наставления на препарат, разработанный производителем препарата [28].

Собакам опытной группы дополнительно применяли препарат Догферон в среднесуточной дозе 1 000 000 МЕ, что соответствует 1,0 мл, на 10 кг массы тела, 1 раз в день в течении восьми дней. Выбор способа введения, интервала применения препарата Догферон обусловлен данными о составе препарата и данными фармакокинетики интерферона-альфа в организме собак [25]. Выбор терапевтической дозы обусловлен наличием данных о подборе доз [7].

Результаты первичного обследования животных

Инфекционный синдром включал вялость, апатию, нарушение аппетита и приема воды, рвоту, диарею, кахексию, болезненность брюшной стенки и отмечался у 100% животных в исследовании.

Вторичные инфекции и осложнения в первый день исследования включали конъюнктивит, ринит, одышку.

По результатам ОАК отмечался сниженный гематокрит, что указывает на грубые нарушения водного баланса вследствие дегидратации. Вместе с тем мы видим, что MCH колеблется на нижнем уровне у всех животных на первичном приёме. В сочетании со снижением MCHС в пределах физиологических границ, мы можем говорить о признаках анемии на фоне общей интоксикации и нарушении водно-электролитного обмена в организме. Исследуя профиль белой крови сразу бросается в глаза лейкопения, которая, не смотря на лечение продолжает развиваться. При исследовании лейкограммы мы отмечаем сегментоядерную нейропению на фоне лимфоцитоза и моноцитоза. Состояние крови, подобное обнаруженному было описано Лившиц В.М., Сидельников В.И., 2000г [5] под названием «злокачественной прогрессирующей зрелой нейропении» и свидетельствует, по мнению авторов, о тяжелейшем истощении резервов костного мозга и массовом разрушении клеток в результате токсического процесса, поддерживаемого высокими титрами вируса или тяжёлой бактериальной инфекцией. По мнению Ниманд Х.Г., Сутер П.Ф. 2011г [9] присутствие плазматических клеток крови в анализе крови собак, как правило, свидетельствует о наличии прогрессирующего воспалительного процесса инфекционного происхождения. Объясняется этот факт тем, что плазмоциты принимают непосредственное участие в гуморальном ответе иммунной системы, вырабатывая антитела. На фоне развившейся тромбоцитопении мы видим понижение среднего объема тромбоцитов. Причиной данного нарушения является сбой процесса созревания тромбоцитов, когда кровное русло выбрасывается большое количество незрелых кровяных пластинок, не способных нести необходимую функцию. Возможно, это объясняется истощением костного кроветворения в целом и тромбопоэза, как наиболее «хрупкого» кровяного ростка.

По результатам оценки БАК при первичном обследовании находим значительную гиперферментемию, при значительном сдвиге коэффициента Де Ритиса и увеличение АЛТ и щелочной фосфатазы. Такие соотношения показателей укладываются в биохимическую модель холестаза с явлениями вторичного гепатоза (ЩФ ≥ 2 норм, АЛТ: ЩФ ≤ 2)[31].

Из-за сильной общей дегидратации содержание общего белка в первый день обследования было завышено по сравнению со средними показателями содержания протеина в крови.

При исследовании печёночных трансаминаз отмечаем высокую гиперферментемию, уровень АЛТ при первичном обследовании завышен в три-четыре раза по сравнению с нормой. В работе ряда авторов такой процесс рассматривается как стойкое тяжёлое осложнение ряда вирусных или бактериальных инфекций [18].

Увеличение активности АЛТ, как правило, пропорциональна тяжести заболевания. При этом параллельное увеличение аспартаттрансаминазы со сдвигом коэффициента Де Ритиса более 1,4 наблюдается тяжелых токсических поражениях печени с разрушением большей части печеночных клеток [19].

Увеличение коэффициента Де Ритиса в 1,6 раза и выше говорит о тяжёлых метаболических нарушениях со стороны печени и развитии токсического поражения кардиомиоцитов. Видимо как раз это и стало причиной развития тяжёлых сердечно-дыхательных осложнений, приведших к гибели всех подопытных щенков.

Средние величины балльной оценки выраженности регистрируемых клинических симптомов по группам в 1 день исследования указаны в таблице 3. Методика оценки клинического состояния животных описана в разделе «Собственные исследования».

По результатам статистического анализа всей совокупности исследуемых показателей (ОАК, БАК, симптоматика) в популяции больных животных не зарегистрировано статистически достоверных отличий, данная популяция животных однородна и пригодна для исследования.

Результаты оценки эффективности

Показатели смертности

За время проведения эксперимента в опытной группе пала 1 голова, в контрольной группе пало 5 голов.

Для определения влияния лекарственного препарата Догферон на показатель смертности щенков нами проведен статистический анализ с применением критерия Χ2 Пирсона.

Показатели смертности между группами достоверно различны, установлена связь применения ЛП Догферон со снижением смертности собак, больных парвовирозом.

Сроки выздоровления

Продолжительность заболевания в сутках в индивидуальном порядке указано в таблице 4.

Животное № 9 контрольной группы на 9 сутки наблюдения не проявляло симптомокомплекса, характерного для парвовироза, но в 9 день выявлены обильные гнойные выделения из глаз и носа, кашель и отдышка. Даже при незначительной активности, наблюдается анемичность слизистых (слизистые рта, конъюнктива бледные до мраморности), при обследовании выявлены мелкие судорожные подёргивания мышц на задних лапках. Наблюдается сухость подушечек лап, из-за чего щенок осторожно ставит лапки на землю и постоянно пытается лизать подушечки лап. Щенок пал на 9 сутки наблюдения.

Установлена связь применения ЛП Догферон с сокращением сроков выздоровления собак, больных парвовирозом (р=0,004).

Применение ЛП Догферон сокращает сроки выздоровления собак, больных парвовирозом.

Динамика показателей ОАК, БАК

По данным таблицы 5 зарегистрирована статистически значимая разница по показателям лимфоцитов (р = 0,04) и тромбоцитов (р = 0,013) у экспериментальных животных между исследуемыми группами. При этом опытная группа демонстрирует лучшие результаты в сравнении с контролем.

В контрольной группе отмечается тромбоцитопения, а количество лимфоцитов находится у нижней границы нормы, при этом в контроле количество лимфоцитов приближается к верхней границе нормы.

Применение ЛП Догферон улучшает гематологические параметры собак, больных парвовирозом.

Показатели БАК у экспериментальных животных на 9 день исследования статистически не различались между собой.

Динамика клинических признаков парвовирусного энтерита

В таблице 6 представлены сравнительные данные динамики клинического состояния больных парвовирозом собак по суткам по группам.

В таблице 7 представлена динамика средней температуры тела у экспериментальных животных по суткам по группам.

Как видим из представленных данных, применение ЛП Догферон сокращает сроки купирования симптомов основного заболевания и значительно улучшает динамику выздоровления.

Сроки купирования симптомов вторичных инфекций и осложнений

За время клинического наблюдения за экспериментальными животными зарегистрированы следующие симптомы вторичных инфекций и осложнений: конъюнктивит, ринит, одышка, явления нейропатии, сухость мякишей лап.

В опытной группе из перечня признаков вторичных инфекций и осложнений не отмечались явления нейропатии и сухости мякишей лап за весь период наблюдения. Динамика проявления симптомов конъюнктивита и ринита снижалась по мере выздоровления животных. Симптомы вторичных инфекций полностью исчезли на 6 сутки эксперимента.

В контрольной группе с увеличением сроков клинического наблюдения нарастает динамика вторичных инфекций и осложнений. В отличие от опытной группы, в контроле начиная с 5 суток, отмечается сухость мякишей лап, а на 7 сутки отмечаются явления поражения нервной системы.

Продолжительность симптомов вторичных инфекций и осложнений выходит за рамки клинического наблюдения (9 суток) и продолжается до 12 суток.

В таблице 8 представлены сравнительные данные динамики клинического состояния больных парвовирозом собак по суткам по группам.

Таким образом, применение ЛП Догферон сокращает сроки купирования симптомов вторичных инфекций и предотвращает развитие осложнений у больных парвовирозом собак.

Заключение об эффективности и безопасности применения препарата Догферон в комплексной терапии собак, больных парвовирозом

1. Применение ЛП Догферон снижает смертность собак, больных парвовирозом.

2. Применение ЛП Догферон сокращает сроки выздоровления собак, больных парвовирозом.

3. Применение ЛП Догферон улучшает гематологические параметры собак, больных парвовирозом.

4. Применение ЛП Догферон сокращает сроки купирования симптомов основного заболевания и значительно улучшает динамику выздоровления.

5. Применение ЛП Догферон сокращает сроки купирования симптомов вторичных инфекций и предотвращает развитие осложнений у больных парвовирозом собак.

6. По результатам ОАК, БАК, данным клинического наблюдения в течение 9 дней за животными, получавшими ЛП Догферон в исследуемой дозе, не выявлено отрицательного влияния применения препарата на организм животных.

Лечение парвовироза собак лекарственным препаратом Догферон, в составе комплексной терапии, является эффективным, безопасным и не сопровождается побочными эффектами и нежелательными явлениями.

Список использованной литературы

1. Вейн Е. Вингфилд. Секреты неотложной ветеринарной помощи. М.: «Бином», 2000. - 606 с.;

2. Головаха В.І., Корнієнко Л.Є. та ін. Деякі аспекти специфічної профілактики парвовірусного ентериту у собак.// Збірник матеріалів V Міжнародної науково-практичної конференції „Проблеми ветеринарного обслуговування дрібних домашніх тварин,2000. - С.26-29.

3. Засєкин Д.А., Корж А.В., Білик Н.А. Зміна електролітного балансу крові у собак, хворих на гастроентерит.// Збірник матеріалів ІІІ Міжнародної науково-практичної конференції „Проблеми ветеринарного обслуговування дрібних домашніх тварин, 1998. - С. 116-120.

4. КагановБ. С. Детская гепатология. М.: Издательство «Династия», 2009. 576 с.

5. Лившиц В.М., Сидельников В.И. Медицинские лабораторные анализы. Справочник. - М., "Триада-Х", 2000 - 312с

6. Малеев В.В., Горелов А.В., Усенко Д.В., Кулешов К.И. Актуальные проблемы, итоги и перспективы изучения острых кишечных инфекций. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014;1:4.

7. Отчет по подбору доз лекарственного препарата «Догферон раствор для инъекций» при парвовирусной инфекции щенков. НТЦ «БиоИнвест», Москва, 2019.

8. Сулимов А.А., Уласов В.И., Могильный Ю.И. Парвовирусная инфекция животных семейства псовых // Сборник научных трудов ВГНКИ, 2005; 65: 60—64

9. Сутер Петер Ф.. Болезни собак / Пер.с англ. М.: «Аквариум ЛТД.», 2011 -1384с.

10. Сычёв Д., Отделенов В., Данилина К., Аникин Г., Арсланбе-кова С. Межлекарственные взаимодействия и полипрагмазия в практике врача. Врач. 2013; 5: 5-9.

11. Шатохина А. Ю., Старунова Н. П. //Проблемы инфекционной, инвазионной и незаразной патологии животных в нечерноземной зоне РФ. Нижний Новгород, 2001. - С. 96-100

12. Яковлев А. Ю., Бояринов Г. А., Мухина И. В. Коррекция метаболизма у больных перитонеальным сепсисом, осложненным синдромом полиорганной недостаточности // Вестник Санкт-Петербургской государственной академии им. И. И. Мечникова. 2005, № 3. С. 127–130.

13. Agungpriyono DR, Uchida K, Tabaru H, Yamaguchi R, Tateyama S. Subscute massive necrotizing myocarditis by canine parvovirus type-2 infection with diffuse leukoencephalomalacia in a puppy. Vet Pathol. 1999;36(1):77–80.

14. Drs. Foster & Smith « Determination of hydration status in dogs and cats», Aust. J. Dairy Technol. 2005;60:84–92.

15. Fluid Therapy for Veterinary Technicians and Nurses Charlotte Donohoe , 248 pages, 2012, Wiley-Blackwell.

16. Houston DM, Ribble CS, Head LL. Risk factors associated with parvovirus enteritis in dogs: 283 cases (1982-1991). J Am Vet Med Assoc. 1996;208(4):542–546.].

17. Kalli I, Leontides LS, Mylonakis ME, Adamama-Moraitou K, Rallis T, Koutinas AF. Factors affecting the occurrence, duration of hospitalization and final outcome in canine parvovirus infection. Res VetSci. 2010;89(2):174–178

18. Paul Angulo. Nonalcoholic Fatty Liver Disease // N Engl J Med. 2002; 346: 1221–1231.

19. Pratt D.S., Kaplan M.M. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med. 2000 Apr 27;342(17):1266-71.].

20. Schaudien D, Polizopoulou Z, Koutinas A, et al. Leukoencephalopathy associated with parvovirus infection in Cretan hound puppies. J ClinMicrobiol. 2010;48(9):3169–3175.

21. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatology. 2002; 36: 451–455.

22. Szajewska H. Advances and limitations of evidence-based medicine-impact for probiotics. Ann. Nutr. Metab. 2010;57 (suppl):6–9. (Szajewska H.

23. Weinstein W. M., Hawkey C. J., Bosch J. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. Elsevie, 2005. 1191 p.

24. Wiley-Blackwell Fluid Therapy for Veterinary Technicians and Nurses Charlotte Donohoe , 248 pages, 2012, Wiley-Blackwell.

25. Yamazaki H., Miyake M., Kamada N. et al. Co-administration of Tacrolimus Suppresses Pharmacokinetic Modulation of Multiple Subcutaneously Administered Human Interferon-alpha in Beagle Dogs. DrugMetab. Pharmacokinet. 25 (2): 149–154 (2010).

26. Э. Рудлофф, DVM, DACVECC, Э. Линклэйтер, DVM, А. Тарасов, DACVECCAnimal Emergency Center and Specialty Service, Milwaukee, WI, USA Vetpharma №5-6, 12,2011, р.72-76.

Электронные ресурсы

1. «Инструкция по ветеринарному применению лекарственного препарата Гентамицин 4% и 5% раствор для инъекций» ( организация-разработчик ООО «ВИК-здоровье животных» Россия [Электронный ресурс] — Режим доступа: http://vic-group.ru/upload/Instr/ Gentamitcin_instr._2018.pdf

2. «Инструкция по применению Дюфолайта для профилактика и лечение гиповитаминозов, нарушения белкового обмена, повышение резистентности сельскохозяйственных животных, в том числе птиц, а так же собак и кошек» Организация разработчик «Zoetis», США [Электронный ресурс] — Режим доступа: http://vicgroup.ru/upload/Instr/DYUFALAJT.pdf

3. «Инструкция по применению Гемобаланса для профилактики и лечения нарушений обмена веществ у животных, в том числе птиц (организация-разработчик: «CEVA Animal Helth», Австралия) [Электронный ресурс] — Режим доступа: https://www.vetlek.ru/directions/?id=321

4. «Лауритин –С» Каталог «Ветеринарные препараты и вакцины для сельскохозяйственных и домашних животных» (организация-разработчик: «ИммКонт ГмбХ» (Германия). [Электронный ресурс] — Режим доступа: http://areal-bio.com/katalog/animals/ lauritin-s100ml

5. Справочник Видаль. Vidal 2003/2004. Лекарственные средства ветеринарного назначения в России [Электронный ресурс] — Режим доступа: http://www.webvidal.ru/ Veterinary/ 2004/LP_ 7440000.htm.

6. Пробиотики и пребиотики в промышленном свиноводстве и птицеводстве [Электронный ресурс] : монография / Д.С. Учасов [и др.]. — Электрон. дан. — Орел : ОрелГАУ, 2014. — 164 с. — Режим доступа: https://e.lanbook.com/book/71432.

Спасибо за ваш вопрос!
Вы подписаны!